降低醛固酮对顽固性高血压的影响——一个成功案例

发布时间：2024-11-09 18:24:12 丨 浏览次数：

　　这些试验结果为治疗顽固性高血压患者以及治疗原发性醛固酮增多症（包括大量醛固酮过多症）患者开辟了新的视角◆■★。然而，包括 24 小时动态血压监测和完整的类固醇分析在内的更大规模和更长时间的试验是必要的，包括用盐皮质激素受体拮抗剂治疗的活性对照组■■◆◆◆。尽管醛固酮合酶抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂均能降低血压，但它们通过不同的分子和激素机制作用于醛固酮通路（表 1)◆■◆★◆★。因此，研究这些治疗在疗效和安全性方面的异同对于更准确地定义最低和最高有效和安全剂量的 baxdrostat 至关重要■◆◆★。虽然试验没有发现重大的安全问题◆★■■★，但不能排除目前未知的不良反应■■◆★。

　　Baxdrostat 和盐皮质激素受体拮抗作用抑制醛固酮合酶之间的异同。

　　尽管有几种药物可以治疗高血压，但大约 20% 的这种病症患者有明显的顽固性高血压，定义为诊室收缩压和舒张压在采取生活方式措施后仍未降至低于 130/80 mmHg用三种或更多药物的最大耐受剂量进行治疗◆■◆★◆，包括利尿剂★■◆★■、肾素-血管紧张素系统阻滞剂和钙通道阻滞剂。顽固性高血压与过早发生心血管事件的风险增加有关。初始检查应通过诊室外血压测量排除假性顽固性高血压、不依从抗高血压药物和继发性高血压◆◆。顽固性高血压通常是一种盐潴留状态，主要是因为醛固酮分泌不当和过多，因此治疗这种情况应结合减少钠摄入量、增加利尿剂治疗以及加用盐皮质激素受体拮抗剂◆■★■◆，如螺内酯（剂量为每天 25 至 50 毫克）★★■★◆。然而★◆★★◆，螺内酯的使用受到限制■★，因为它会增加估计肾小球滤过率 (GFR) 降低的患者发生高钾血症的风险★■，并且鉴于其非选择性盐皮质激素受体作用，它具有抗雄激素和孕激素副作用■★◆★■。虽然依普利酮是一种比螺内酯更具选择性的盐皮质激素受体拮抗剂■★★，但它的效力较低。此外■■，盐皮质激素受体拮抗剂会诱导醛固酮水平的肾素依赖性反调节增加◆◆★★，并且这种增加可能会刺激非基因组盐皮质激素受体非依赖性效应◆◆◆★。抑制醛固酮合成是减少醛固酮过量有害作用的另一种选择■◆◆★★。醛固酮的产生受 CYP11B2 的调节转录控制，CYP11B2在肾上腺球状带中编码醛固酮合酶■★★■◆。醛固酮合酶连续催化导致醛固酮产生的三个最终酶促步骤（11-脱氧皮质酮的 11β-羟基化为皮质酮★★，随后是皮质酮 [18-OH-B] 的 18-羟基化和 18-OH-B 的 18-氧化）★◆◆■。肾上腺束状带中皮质醇合成的最后一步涉及由CYP11B1编码的 11β-羟化酶。CYP11B2和CYP11B1之间的实质同源性及其编码的蛋白质（93% 相同）使得几十年来寻找选择性醛固酮合酶抑制剂变得困难。LCI-699（osilodrostat）是临床开发中的第一个醛固酮合酶抑制剂◆★，低剂量可抑制醛固酮分泌并降低高血压患者的血压★◆◆，但也会抑制 CYP11B1 从而抑制皮质醇合成，这些结果阻碍其在临床上用于治疗高血压◆★★■。在本期杂志中，弗里曼等人报告一项为期 12 周、2 期★◆■■★■、安慰剂对照、剂量范围试验的结果，该试验涉及 275 名顽固性高血压患者。Leopold 和 Ingelfinger 8对顽固性高血压的评论也出现在本期中。在 Freeman 等人进行的试验中，患者每天接受一次 baxdrostat◆◆■，这是一种新型 CYP11B2 抑制剂■◆★★◆，其体外选择性是 CYP11B1 的 100 多倍，血浆半衰期约为 30 小时★★。在涉及 274 名患者的改良意向性治疗人群中，将 1 mg 和 2 mg 剂量的 baxdrostat 添加到不变的背景治疗中■■★，导致诊室收缩压进一步大幅降低（1 mg 组之间的差异和安慰剂组，-8.1 mm Hg，2 mg 组和安慰剂组之间的差异★★，-11.0 mm Hg），但 0.5 mg 组和安慰剂组之间的差异不显着。观察到收缩压 (-9.4 mm Hg) 变化中异常大的安慰剂效应；如果使用 24 小时动态血压测量来排除患有■★★■★“白大衣”难治性高血压（即办公室血压升高但动态血压正常）的患者■★，效果可能会受到限制◆■。患者的基线血清醛固酮水平处于正常水平的较低范围内——这一发现与目前接受肾素-血管紧张素系统阻滞剂的顽固性高血压患者中观察到的经典持续性醛固酮突破一致■◆◆。Baxdrostat 将这些基线%。Baxdrostat 并未降低基线血清皮质醇水平——证实选择性 CYP11B2的发现——尽管未报告血浆促肾上腺皮质激素和 11-脱氧皮质醇水平★■■。抑制醛固酮后，血清钾水平以剂量依赖性方式增加◆■■◆，与盐皮质激素受体拮抗剂的结果相似。尽管仅发生了 6 例可逆性高钾血症（钾水平≥5.5 毫摩尔/升）◆★★，但巴司他引起高钾血症的风险可能被低估了■◆，因为估计 GFR 低于每 45 毫升/分钟的患者体表面积被排除在该试验之外■★■。Baxdrostat 以剂量依赖的方式增加血浆肾素活性，这可能是通过已经接受利尿剂的患者额外的钠负平衡实现的；这可能有助于 baxdrostat 的抗高血压作用。它也可能导致估计的 GFR 相对于基线的剂量相关降低（在接受 2 mg 剂量的 baxdrostat 的患者中每 1◆◆.73 m2降低 10.7 ml/min）。如果 baxdrostat 上市，则有必要监测血清钾和肌酐水平，因为这对于盐皮质激素受体拮抗剂是必要的。显然，应该避免将 baxdrostat 与盐皮质激素受体拮抗剂联合使用，因为这种联合用药会大大增加严重醛固酮增多症的风险。